O SANTANA ESPORTE CLUBE, vice-campeão amapaense 2020, tem vaga garantida na Série D 2021, que inicia no mês de maio. O Canário entra na fase seletiva contra uma equipe a ser indicada pela CBF. O vencedor e mais 3 classificados se juntam aos 60 clubes que começam na Fase de Grupos, que nesta edição serão divididos em oito grupos de oito equipes cada. Nesta Fase, os clubes jogam entre si em cada grupo em turno e returno. Os quatro melhores de cada grupo se classificam para a Segunda Fase, totalizando 32 equipes. A partir da Segunda Fase os jogos são eliminatórios. Os 32 clubes classificados se enfrentam na fase eliminatória (Segunda Fase, oitavas-de-final, quartas-de-final, semifinal e final) em jogos de ida e volta. Os quatro clubes que se classificarem às semifinais são promovidos à Série C.
